从DNA到疾病，科学家发现了罕见脑部疾病的突变机制

　　导读：在少数情况下，新生儿会出现一种尚未被命名的神经紊乱，来自巴基斯坦和阿曼的两个家庭中的兄妹就出现了这种情况。近日，发表在PNAS上的一项研究不但确定了与这种疾病相关的基因突变，还在小鼠模型上复现了这种突变，并初步了解了这种突变如何导致疾病。

正常野生型小鼠神经元(左)比GPT2基因突变的小鼠神经元(右)突触更多

　　在少数情况下，新生儿会出现一种尚未被命名的神经紊乱，近日发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的一项研究提到：来自巴基斯坦和阿曼的两个家庭中的兄妹就出现了这种情况。

　　不过，经过美国布朗大学Warren Alpert医学院的Eric Morrow博士等研究人员的努力，他们不但确定了与这种疾病相关的基因突变，还在小鼠模型上复现了这种突变，并初步了解了这种突变如何导致疾病;这为医学和科学带来了新的机会。

　　Eric Morrow博士表示，很明显这是由于GPT2基因突变导致的神经功能紊乱。除了与发育障碍的诊断及其潜在的治疗方式有关，这项发现还为理解大脑发育和大脑功能提供了新的视野.

　　Morrow博士补充道，这篇论文阐述了关于基础神经发育的新发现。GPT2基因在细胞核中被表达，但是它生成的酶对于线粒体的代谢通路非常重要。突变的结果会导致正在发育的大脑失去生物合成能力，还会导致防止退化的代谢物缺乏。GPT2的*个字母G，代表谷氨酸，这是一种重要的神经递质。找到与大脑疾病相关的谷氨酸代谢酶是理解神经递质如何工作以及如何被调节的一个方法。

　　一种未被命名的大脑紊乱(An unnamed disorder)

　　该研究团队在5年前开始了这项研究，研究对象是巴基斯坦和阿曼苏丹国(Oman)的一些孩子。这些孩子出现了低于正常水平的产后大脑发育、智力缺陷以及逐渐严重的运动神经问题，他们通常在3岁可以走路，然而在之后会由于腿部的运动控制障碍而失去走路的能力，这就是所谓的痉挛性痳痹症状，通常被认为与神经变性原因有关。

　　研究团队追踪到了16号染色体的突变并通过使用下一代测序技术，他们可以发现GPT2上的两个突变。

　　Morrow表示，在这期间，一些其他的研究团队也将GPT2突变与神经疾病起来。这些研究提供了强有力的证据，这个基因与神经疾病相关。

　　线粒体机制建模(Modeling a mitochondrial mechanism)

　　随着基因突变的鉴定，Morrow和他的合作者进一步了解基因突变如何引起疾病。为了解决这个问题，研究团队建立了一个模型，然后将基因突变引入到人类和小鼠细胞中。就像带有GPT2突变的儿童一样，正在发育的小鼠也表现出神经和大脑发育缓慢。

　　在这些实验室模型中，研究人员能够详细研究不同的生化细节是否存在基因突变。在人类细胞中，他们观察到基因突变导致酶活性降低并确定了这种蛋白质位于线粒体内。生物工程改造的GPT2酶缺陷的小鼠表现出了异常的大脑代谢：其中一些异常破坏了TCA循环(三羧酸循环)，该循环对于生成能量和细胞组件非常重要。

　　虽然这些代谢通路已经在快速分裂的细胞中(比如癌症细胞)很好地研究过了，但是关于在儿童早期促进扩展和连接的神经元区别还没有被*地研究。

　　Morrow与德州大学西南医疗中心的癌症代谢专家Ralph DeBerardinis以及MIT的Shawn Davidson和David Housman共同合作，开发了一种与GPT2和大脑相关的实验。当他们对发育中的小鼠的神经元进行观察时，他们发现GPT2突变的小鼠形成了更少的突触。

　　研究人员还对基因突变小鼠大脑中的代谢进行了大量的研究。他们在GPT2突变小鼠的大脑中发现了与氨基酸代谢、TCA循环、保护神经元健康的通路等相关的异常代谢水平。这些神经保护代谢物的缺乏可以解释为什么这种疾病导致退化过程。

　　未来希望(Future hope)

　　Morrow的团队正在提出新的假设，并使用他们所开发的小鼠模型进行测试。他们不但在努力寻求改善和深化代谢通路如何影响大脑疾病和功能的研究，还希望对一些潜在的方法进行测试，以挽救发育和阻止疾病进程。

　　Morrow相信，如果可以及早确认孩子是否患有这种基因疾病，将会有相应的干涉方法阻止这种疾病的进程。

　　此外，研究人员们还将对这些线粒体代谢通路如何在大脑发育起作用以及如何使大脑保持健康做进一步研究。

　　据悉，参与这项研究的其他人员还有MIT的David Housman、波士顿儿童医院的Ganeshwaran Mochida和Tojo Nakayama，布朗大学的Qing Ouyang和Ozan Baytas。

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